Фото бпан приора на рабочий стол: Бпан приора — картинки

БПАН | NBIA

Если вам или близкому человеку недавно поставили диагноз BPAN, мы надеемся, что наш веб-сайт поможет ответить на некоторые из ваших вопросов и направит вас к наиболее подходящим ресурсам. Мы рекомендуем вам позвонить в нашу команду, чтобы поговорить с консультантом-генетиком, который поможет вам разобраться с этим диагнозом. Напишите нам по адресу [email protected], и мы свяжемся с вами по телефону.

BPAN (нейродегенерация, связанная с бета-пропеллерным белком) становится наиболее распространенным расстройством NBIA. Он характеризуется задержкой развития в детстве и судорогами, с двигательными проблемами, возникающими во взрослом возрасте, включая дистонию и паркинсонизм.

СИМПТОМЫ

Симптомы BPAN обычно начинают проявляться в раннем детстве.

Общие симптомы включают:

Задержку развития

• Обычно первое изменение, которое замечают
• Значительно нарушена выразительная речь, и у детей обычно мало слов или вообще нет слов
• Также может быть общей задержкой развития

Когнитивное (умственное) снижение

• Может прогрессировать до деменции во взрослом возрасте

Паркинсонизм (симптомы, сходные с болезнью Паркинсона)

• Обычно не начинается в молодом возрасте
• Тремор (тряска)
• Брадикинезия (медленные движения)
• Жесткость (жесткость)
• Постуральная нестабильность (потеря равновесия, вызывающая неустойчивость)

Другие проблемы с мышцами

• Дистония (непроизвольное сокращение мышц и спазмы)
• Замирание походки (замирание при ходьбе)
• Спастичность (скованность, ригидность мышц)

Судороги

• У некоторых детей могут быть множественные типы судорог

Нарушения сна (проблемы со сном)

Характерные модели поведения и стереотипии (повторяющиеся, ритмичные движения)

• У людей с BPAN могут быть некоторые симптомы, которые обычно связаны с синдромом Ретта:
  • Когнитивное (умственное) снижение со специфической потерей экспрессивных языковых навыков
  • Выкручивание рук
  • Изъятия
  • Аномальные режимы сна

Однако, в отличие от людей с синдромом Ретта, у людей с BPAN размер головы не маленький.

ПРИЧИНА/ГЕНЕТИКА

Человеческое тело состоит из миллионов клеток. Внутри каждой клетки есть структура, называемая ДНК, которая похожа на инструкцию. ДНК содержит подробные шаги о том, как все части тела собираются вместе и как они работают. Однако ДНК содержит слишком много информации, чтобы поместиться в одну «книгу», поэтому она упакована в несколько томов, называемых хромосомами. У людей обычно 46 полных хромосом, которые организованы в 23 пары. Существует две копии каждой хромосомы, потому что мы получаем один набор из 23 хромосом от нашей биологической матери, а другой набор из 23 — от нашего биологического отца. Хромосомы с 1 по 22 называются аутосомами, а последняя пара называется половыми хромосомами, поскольку они определяют пол человека. У женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна X и одна Y.

Внутри каждой клетки есть структура, называемая ДНК, которая похожа на инструкцию. ДНК содержит подробные шаги о том, как все части тела собираются вместе и как они работают. Однако ДНК содержит слишком много информации, чтобы поместиться в одну «книгу», поэтому она упакована в несколько томов, называемых хромосомами. У людей обычно 46 полных хромосом, которые организованы в 23 пары. Существует две копии каждой хромосомы, потому что мы получаем один набор из 23 хромосом от нашей биологической матери, а другой набор из 23 — от нашего биологического отца. Хромосомы с 1 по 22 называются аутосомами, а последняя пара называется половыми хромосомами, поскольку они определяют пол человека. У женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна X и одна Y.

Если ДНК — это книга инструкций для тела, и она хранится в нескольких томах (называемых хромосомами), то гены будут отдельными главами этих книг. Гены — это небольшие фрагменты ДНК, которые регулируют определенные части или функции организма. Иногда для управления одной функцией требуется несколько генов (или отделов). В других случаях только один ген (или часть) может влиять на несколько функций. Поскольку есть две копии каждой хромосомы, есть также две копии каждого гена. В некоторых парах генов обе копии должны быть экспрессированы (или включены), чтобы они правильно выполняли свою работу. Для других пар генов требуется экспрессия только одной копии.

Когда одна клетка в организме человека делится и реплицируется, ее ДНК также реплицируется. Этот процесс репликации обычно очень точен, но иногда организм может совершить ошибку и создать «опечатку» (или мутацию). Как и опечатка в книге, мутация в ДНК может быть незаметной, безвредной или серьезной. Мутация с серьезными последствиями может привести к неправильному развитию части тела или неправильной работе определенной функции.

В случае расстройств NBIA изменения в определенных генах вызывают у человека развитие определенного типа NBIA. Изменения в этих генах NBIA приводят к группам симптомов, которые мы наблюдаем, хотя мы еще не понимаем, как измененные гены вызывают многие из этих результатов. WDR45 — единственный известный ген, вызывающий BPAN. Основная задача WDR45 — сообщить клеткам организма, как вырабатывать белок WIPI-4, который участвует в процессе аутофагии (клетки расщепляют свои собственные компоненты для переработки частей). Нам пока неясно, как уменьшение этого белка в конечном итоге приводит к накоплению железа в головном мозге

НАСЛЕДОВАНИЕ

Хотя BPAN является генетическим заболеванием, и ген WDR45, по-видимому, работает по Х-сцепленному доминантному типу, он обычно не наследуется от родителей. Чтобы понять наследование и вариабельность, наблюдаемую у людей с BPAN, полезно сначала понять X-инактивацию и мозаицизм.

Х-инактивация

Ген WDR45 расположен на Х-хромосоме. У самок две Х-хромосомы и, следовательно, две копии гена WDR45. Мужчины, напротив, имеют одну X- и одну Y-хромосому и только одну копию гена WDR45. Поскольку у женщин есть «дополнительная» Х-хромосома по сравнению с мужчинами, их клетки используют только одну копию, а другая «выключена». Это называется Х-инактивацией. У самцов есть только одна Х-хромосома, поэтому им не нужна Х-инактивация, и они используют свою единственную Х-хромосому в каждой клетке.

Это означает, что у самки с BPAN будут некоторые клетки, в которых «выключен» ген WDR45 с мутацией, и другие клетки, в которых «выключена» рабочая копия гена. Этот процесс происходит случайным образом и варьируется от клетки к клетке. Некоторые женщины с BPAN могут иметь более легкие симптомы, потому что у них больше клеток, в которых мутация WDR45 была «выключена» (инактивирована). Напротив, у мужчин есть только одна Х-хромосома. Если их единственная копия гена WDR45 имеет мутацию, то она всегда будет активирована, и у них будут проявляться симптомы BPAN. Вот почему у большинства мужчин с BPAN, вероятно, случается выкидыш на ранних сроках беременности или у них более серьезные симптомы, чем у женщин.

Мозаицизм

В некоторых редких случаях мужчины и женщины с BPAN имеют относительно высокий уровень функции или легкое заболевание. У этих людей в организме могут быть два типа клеток: одни с мутацией WDR45, а другие без. Это происходит, когда нормальный сперматозоид и яйцеклетка объединяются при зачатии, но затем, когда клетки начинают делиться, в гене WDR45 происходит мутация. Наличие двух подобных клеточных популяций называется «мозаицизмом». Соотношение клеток с мутацией или без нее зависит от того, на какой стадии развития и клеточного деления произошла мутация.

Родители детей с BPAN также могут иметь мозаицизм, не имея симптомов BPAN. У некоторых родителей может быть мозаицизм по всему телу, что может быть выявлено при анализе клеток крови или кожи. У других есть очень специфический тип, называемый гонадным мозаицизмом, когда мы считаем, что только некоторые из сперматозоидов или яйцеклеток имеют генетические изменения, но мы не можем найти их где-либо еще в организме. Мы начинаем подозревать мозаицизм или гонадный мозаицизм, когда у здоровой пары есть более одного ребенка с BPAN, о чем неоднократно сообщалось в литературе. Теперь, когда мы рассмотрели половые хромосомы, инактивацию Х-хромосомы и концепцию мозаицизма, легче понять, как ребенок может родиться с BPAN:

• Чаще всего это новое изменение ТОЛЬКО у ребенка с BPAN. Ген WDR45 мог быть изменен в сперме или яйцеклетке, или это могло произойти во время или вскоре после зачатия. Как правило, это единственный человек в семье с BPAN. Важно проверить обоих родителей, чтобы быть как можно более уверенными в том, что генная мутация является новой.
• В редких случаях у пары рождается более одного ребенка с BPAN. Когда это происходит, мы должны предположить, что изменение WDR45 было унаследовано либо от матери, либо от отца. Любой из родителей может иметь гонадный мозаицизм или мозаицизм в дополнительных тканях. Возможно даже, что у матери могла быть мутация WDR45 во ВСЕХ ее клетках, но X-инактивация отключила эту копию гена и не повлияла на ее здоровье. Иногда, тестируя образцы крови родителей, мы можем доказать, что у одного из родителей есть мозаицизм или копия гена WDR45, что помогает нам понять вероятность рождения другого ребенка с BPAN.

Будущие беременности

Наконец, поскольку генетика BPAN сложна, есть рекомендации, которые следует учитывать после рождения больного ребенка:

• Оба родителя ребенка с BPAN всегда должны проходить обследование. В подавляющем большинстве случаев этот тест будет отрицательным. Хотя тестирование не может выявить все случаи мозаицизма, отрицательный результат обнадеживает. Если мутация будет обнаружена у одного из родителей, это даст ему важную информацию о себе и, возможно, о других членах семьи, включая других их детей.
• Если у пары есть ребенок с BPAN и дополнительные здоровые дочери, их здоровых дочерей следует проконсультировать как взрослых и, возможно, даже проверить на изменение гена WDR45, прежде чем у них появятся собственные дети. Это осторожный подход, который учитывает возможность наследования здоровой сестрой мутации WDR45, которая не проявляется из-за инактивации Х-хромосомы, но которая может быть передана ее детям.
• Генетическое консультирование может помочь оценить риски в различных семьях и объяснить сложные понятия, такие как X-инактивация и мозаицизм. Пренатальное тестирование также доступно во время будущих беременностей для тех, кто хочет получить дополнительную уверенность.

ДИАГНОСТИКА И ТЕСТИРОВАНИЕ

МРТ головного мозга является стандартным диагностическим инструментом для всех нарушений NBIA. МРТ расшифровывается как магнитно-резонансная томография. МРТ создает изображение тела, которое создается с помощью магнитного поля и компьютера. Технология, используемая в МРТ, отличается от рентгеновской. МРТ безболезненна и считается безопасной даже во время беременности. Иногда МРТ делают всего тела, но чаще врач назначает МРТ одной конкретной части тела.

Как правило, первым признаком диагноза BPAN является накопление железа в головном мозге на МРТ головного мозга. И Т1, и Т2 МРТ необходимы для диагностики BPAN.

Результаты МРТ для BPAN включают:

• Гипотензия (темнота) в черной субстанции и бледном шаре на Т2 МРТ
  • Темные пятна в черной субстанции и бледном шаре указывают на накопление железа
  • Железо накапливается раньше и в большей степени в черной субстанции

МРТ, сделанная в начале прогрессирования BPAN, может показаться нормальной или показать только неспецифическую церебральную атрофию. Железо может появиться только в раннем взрослом возрасте.

Диагноз BPAN подтверждается генетическим тестированием гена WDR45 для обнаружения изменения гена. Генетическое тестирование начинается с анализа последовательности, и, если изменений в генах не обнаружено, оно переходит к анализу делеций/дупликаций.

В редких случаях у человека с признаками и симптомами BPAN может не быть идентифицировано какое-либо изменение гена WDR45. Это может произойти из-за того, что генетическое тестирование несовершенно и имеет определенные ограничения. Это не означает, что у человека нет BPAN; это может просто означать, что у нас еще нет технологии, чтобы найти скрытое изменение гена. В этих случаях становится очень важным, чтобы врачи, имеющие опыт работы с BPAN, очень тщательно изучили МРТ и симптомы человека, чтобы быть как можно более уверенными в диагнозе.

УПРАВЛЕНИЕ

Стандартного лечения BPAN не существует. Пациенты находятся под наблюдением группы медицинских специалистов, которые рекомендуют лечение на основе текущих симптомов.

После постановки диагноза лицам с BPAN рекомендуется пройти следующие обследования для определения степени их заболевания:

• Неврологическое обследование на предмет дистонии, ригидности, спастичности и паркинсонизма
• Оценка ходьбы и речи
• Оценка развития
• Оценка физиотерапии, трудотерапии и/или логопедии
• Консультация врача-генетика

Дистония (непроизвольное сокращение мышц и спазмы) может быть изнурительной и беспокойной для больных людей и тех, кто за ними ухаживает. Методы лечения дистонии различаются по методу и степени успеха.

Терапия для лечения дистонии может включать:

• Внутримышечное введение ботулинического токсина
  • Ботокс вводят в спастические, дистонические мышцы, чтобы помочь им расслабиться на некоторое время

Препараты для лечения паркинсонизма:

Симптомы паркинсонизма можно лечить теми же препаратами, что и при болезни Паркинсона. Лечение препаратами-агонистами допамина (такими как леводопа) необходимо начинать и тщательно контролировать. Вначале дозу увеличивают постепенно, пока и пациент, и врач не почувствуют, что симптомы находятся под контролем. При приеме дофаминергических препаратов необходимо регулярно наблюдать за неблагоприятными психоневрологическими эффектами, психическими симптомами и ухудшением паркинсонизма. Часто есть краткосрочная большая польза от лекарств от болезни Паркинсона. Однако это обычно длится всего несколько лет и часто в конечном итоге ограничивается развитием дискинезии (распространенный побочный эффект, вызывающий нежелательные движения).

Даже после постановки диагноза и выбора подходящей терапии рекомендуется продолжать долгосрочное наблюдение, чтобы уменьшить влияние симптомов BPAN и повысить качество жизни.

Долгосрочное наблюдение за BPAN может включать:

• Лекарства от спастичности, дистонии и/или паркинсонизма
• Мониторинг лиц, получающих дофаминергические препараты для лечения паркинсонизма:
  • Неблагоприятные нервно-психические эффекты
  • Психиатрические симптомы
  • Обострение паркинсонизма

ПРОГРЕСС

У большинства людей задержка развития и умственная отсталость впервые появляются в детстве. Достигнув подросткового или раннего взросления, пациенты часто начинают регрессировать и не могут восстановить утраченные навыки.

Средняя продолжительность жизни у людей с BPAN различается, но благодаря улучшению медицинского обслуживания многие больные в настоящее время доживают до среднего возраста.

RESEARCH

В настоящее время вы можете записаться (или записать своего ребенка) на изучение естественной истории под названием BPANready. Цель этого исследования — помочь нам лучше понять прогрессирование BPAN и определить маркеры заболевания, которые можно использовать в будущих клинических испытаниях. Это исследование может быть проведено полностью из дома и включает в себя ввод информации каждые шесть месяцев и взятие крови один раз в год. Вы можете узнать больше об этом исследовании и зарегистрироваться здесь: BPANREADY

Команда NBIAcure провела исследовательскую встречу BPAN в Портленде с 24 по 26 июня 2016 года. Посмотреть фотографии и ознакомиться с презентациями симпозиума можно здесь: 2014 г. , NBIAcure.org. Все права защищены.

Пациент, страдающий нейродегенерацией, связанной с белком бета-пропеллера: терапевтическая попытка с применением хелатирования железа

• Список журналов
• Фронт Нейрол
• PMC5573443

Фронт Нейрол. 2017; 8: 385.

Опубликовано онлайн 2017 август 21. DOI: 10.3389/fneur.2017.00385

, ¹ , ¹ , ¹ , ² , ³ , ³ , , ³ , ^{3 90666,} , ³ , ^{3 90666,} , ³ , ³ , , ³ , ³ , , ³ . ⁴ , ⁴ , ⁵ и ^{1, *}

Информация об авторе Примечания к статье Информация об авторских правах и лицензии Отказ от ответственности

Дополнительные материалы

4 с диагнозом мутация de novo гена WDR45, ответственного за нейродегенерацию, связанную с бета-пропеллерным белком, фенотипически отличную, сцепленную с Х-хромосомой доминантную форму нейродегенерации с накоплением железа в мозге. Клинический анамнез характеризуется относительно стабильной умственной отсталостью и гипобрадикинетическим и гипертоническим синдромом с юношеским началом. Генетические исследования и Т1- и Т2-взвешенные МРТ-изображения соответствуют тому, что описано в литературе. Пациенту также была проведена ПЭТ с исследованием 18-ФДГ и исследованием DaT-Scan. Сообщая соответствующие клинические данные, мы хотим подчеркнуть тот факт, что пациент получал хелатирующую терапию деферипроном (лечение, которое уже применялось при других формах NBIA с обнадеживающими результатами), которую, однако, пришлось прервать из-за ухудшения симптомов паркинсонизма. Наоборот, пациент получил пользу от немедикаментозной терапии и, в частности, от адаптированной двигательной активности с вспомогательным вращением педалей (метод в процессе валидации при лечении паркинсонических синдромов), который был начат до лечения деферипроном и продолжается до сих пор.

Ключевые слова: базальные ганглии, нарушения NBIA, нейродегенерация, ассоциированная с бета-пропеллерным белком, железохелатирующие агенты, железо , представляет собой генетическое заболевание, характеризующееся нейродегенерацией с ярко выраженными экстрапирамидными симптомами, относящееся к нейродегенеративным заболеваниям головного мозга с накоплением железа (NBIA). Это Х-сцепленное заболевание (X p11.23), вызываемое de novo мутаций в домене повторов WD 45, гене, кодирующем каркасный белок бета-пропеллера [отсюда и название BPAN (1)], который считается важным для явления аутофагии. Мутации, описанные в литературе, в основном относятся к de novo , и большинство пораженных пациентов — женщины, вероятно, потому, что мутация в гомозиготности несовместима с жизнью, а пораженные мужчины будут характеризоваться соматическим мозаицизмом (2).

Клинические и рентгенологические признаки BPAN уже были специфической клинической единицей до открытия в 2013 г. ответственной генетической мутации (3).

Это расстройство проявляется в виде задержки общей зрелости в детстве и остается стабильным до раннего взросления. После устойчивой клинической ситуации в подростковом возрасте у пациента начинает развиваться серьезный паркинсонизм вместе с признаками прогрессирующего когнитивного нарушения с быстрым началом (4, 5).

Другие клинические признаки, о которых сообщалось, включают эпилепсию в анамнезе, спастичность, признаки синдрома Ретта, паралич взора, нарушения сна и изменения вегетативной нервной системы (4, 5).

Большинство диагнозов мутации гена WDR45 (включая наш случай) были поставлены после проведения магнитно-резонансной томографии (МРТ). Патогномоничным для данного синдрома является наличие полосы гипоинтенсивности на Т2-взвешенных изображениях на уровне черной субстанции и ножки мозга, но меньше бледного шара , что отличает их от других форм НБИА (5, 6). ).

В любом случае окончательный диагноз этого синдрома может быть поставлен только с помощью генетического исследования.

Чтобы сделать данные более доступными, они представлены не в хронологическом порядке, а в соответствии с клиническими критериями.

История болезни

Больная (ГГ), 36 лет, родилась в результате нормальных родов. Она живет с родителями и имеет брата, который на несколько лет старше. В семейном анамнезе неврологических заболеваний нет. Она сделала свои первые шаги в возрасте 16 месяцев и начала говорить свои первые слова, когда ей было 2–3 года, с явным дефицитом речи. Пациентка имела статическую умственную отсталость и страдала фебрильными судорогами до 2 лет. Позже у нее появились эпилептические припадки абсансного типа с автоматическими жестами (она неоднократно постукивала себя по бедру), и по этой причине ее лечили фенобарбиталом, позже заменен на вигабатрин и, наконец, на карбамазепин из-за аллергических реакций. После менархе приступов больше не было, противоэпилептическая терапия была приостановлена.

Она получила аттестат о среднем образовании с помощью поддерживающих учителей. В настоящее время она не умеет писать по буквам, может читать отдельные буквы и может писать с помощью системы видеозаписи. В декабре 2016 года ее коэффициент интеллекта (IQ) составлял 45 баллов, что является стабильным значением по сравнению с последним значением, измеренным 20 летами назад, когда ей было 16 лет (IQ 33).

У больного гиперпролактинемия с шаровидной формой аденогипофиза и бессимптомными кистами эпифиза.

Около 10 лет страдает двигательными расстройствами (брадикинезией и ригидностью), но в прошлом году они обострились, поэтому она прошла неврологическое обследование, выявившее повышение мышечного тонуса, особенно выраженное в мышцах шеи и в левом боку верхней и нижней конечности; брадикинезия при постукивании по ней обеих верхних конечностей; отсутствие тремора в покое; отрицательный Ромберг; и у нее были слабые, но вызываемые проприоцептивные рефлексы.

ГГ отличались гипомимическим выражением лица с неподвижным взглядом и дизартричной, но разборчивой речью. У нее был автономный медленный темп при ходьбе, хотя шаги имели нормальную протяженность. У нее были редуцированные синкинезии в верхних конечностях при ходьбе, дистоническая поза правой верхней конечности, камптокормическая поза. ГГ продемонстрировала некоторые стереотипные движения, такие как настойчивое стягивание платья.

Чтобы замедлить прогрессирование симптомов, было решено продвигать железохелатирующую терапию, аналогичную той, что делалась для других форм NBIA. 22 июля 2016 г. начата железохелатирующая терапия на основе деферипрона в таблетках по 1000 мг 2 раза в сутки. Этот терапевтический подход был назначен в соответствии с протоколом хелаторной терапии, используемым другими исследовательскими группами (7), в частности, Cossu et al. (8).

Терапия была прервана 16 ноября 2016 г. в связи со значительным усилением паркинсонических симптомов, замедлением идеомоторной активности и, в целом, гипобрадикинетической симптоматики. Ухудшение началось во временном отношении с началом терапии и продолжалось до ее прекращения в ноябре 2016 года. С тех пор ее родители отмечают медленное и постепенное улучшение, которое вернуло пациентку к тому клиническому состоянию, в котором она была до начала лечения. излечивать.

Это ухудшение также было подтверждено оценкой по Единой шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS III). UPDRS III уже был выполнен во время и после хелатирующей терапии. На рисунке хорошо видно ухудшение, а также улучшение состояния больного. Это явление также было зарегистрировано на видео, полученном при информированном согласии родителей пациента, и доступно в трех видео: до (Видео S1 в дополнительном материале), во время (Видео S2 в дополнительном материале) и после (Видео S3 в дополнительном материале). терапия деферипроном.

Открыть в отдельном окне

Оценка III по Единой шкале оценки болезни Паркинсона до, во время и после терапии деферипроном.

Мы решили программу последующего наблюдения, чтобы избежать дофаминергической терапии на основании ее легких симптомов паркинсонизма.

Осенью 2015 года она начала программу форсированных упражнений с высокой частотой вращения педалей три раза в неделю, от которых она выиграла с точки зрения скорости и точности движений. Несмотря на это, в те месяцы, когда ГГ принимала деферипрон, ее поведение на велосипеде также ухудшилось. После приостановки терапии ее показатели постепенно возвращались к прежнему состоянию, и теперь пациентка достигла уровня, который у нее был до лечения. В настоящее время пациент принимает участие в программах трудотерапии.

У пациентки низкий уровень железа (35 мкг/дл) и ферритина (>6 нг/мл) в крови.

Визуализация головного мозга

После обнаружения первых экстрапирамидных симптомов при неврологическом обследовании ГГ была проведена первая МРТ без контраста в 2009 г., где на Т2-взвешенных изображениях была отмечена заметная гипоинтенсивность сигнала в черной субстанции , что указывает на наличие ферромагнитных веществ и кисты в шишковидной железе (рис. ). Два последующих МРТ были выполнены в 2015 и 2016 годах, и они показали увеличение ферромагнитных отложений в указанных выше областях.

Открыть в отдельном окне

(A) Аксиальное Т1-взвешенное изображение показывает линейную гипоинтенсивность на уровне ножек головного мозга в черной субстанции в пределах умеренной зоны гиперинтенсивности. На одном и том же уровне на изображениях (B,C) , оба T2-взвешенных, можно увидеть поразительную гипоинтенсивность в обеих частях черного вещества. Более краниальный аксиальный Т2-взвешенный срез показывает заметную двустороннюю гипоинтенсивность бледного шара (D, E) .

ПЭТ-исследование головного мозга с 18-ФДГ показало значительное снижение фиксации радиофармпрепарата как в лобной, так и в левой теменной областях.

В июне 2017 года было выполнено DaT-сканирование головного мозга. Оно показало снижение поглощения радиопрепарата средней степени как в скорлупе, так и в хвостатом ядре , особенно на левой стороне.

Генетический анализ

Из ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови, 10 экзонов, кодирующих ген WDR 45, были амплифицированы методом ПЦР и секвенированы с использованием автоматического секвенатора (3100 Genetic Analyzer ABI Prism).

Этот анализ выявил гетерозиготную мутацию c.64DeIT в экзоне 4 гена WDR45, которая вызвала изменение аминокислоты p.Cys22Alafs*16. Мы ссылались на ссылки (2, 4, 5) и не нашли никакого предыдущего описания этой конкретной мутации.

Открытие новых мутаций, характеризующих синдромальную картину NBIA, делает эту главу неврологии все более обширной и подробной. В этом случае мы попытались сообщить о патогномоничных клинических и нейровизуализационных особенностях заболевания. Т1-взвешенное изображение показало гиперинтенсивность, даже если она не была такой заметной, как описано Kruer et al. (6). Однако все остальные нейровизуализационные характеристики этого заболевания присутствовали.

У нашего пациента не было когнитивно-моторных нарушений, описанных в других случаях. Это явление может зависеть от молодого возраста пациента или быть связано с другим фенотипическим выражением мутации. Последующее наблюдение и сопоставление с литературой по этому заболеванию могут быть полезны для будущего объяснения этого случая.

Кроме того, мы сообщили о терапевтической попытке, о которой, насколько нам известно, ранее не сообщалось в литературе по BPAN. Терапевтические вмешательства с использованием деферипрона у пациентов с НБИА уже проводились с относительным успехом и описаны в литературе (7, 8). Тем не менее, железохелатирующая терапия была протестирована на пациентах, страдающих нейродегенерацией, связанной с фантотенаткиназой, наиболее распространенной формой NBIA. Причина, по которой наш пациент не ответил положительно, не ясна, она может зависеть от необъяснимых индивидуальных особенностей, тем не менее, не исключая вмешательства других специфических патофизиологических механизмов при этой форме заболевания. В настоящее время нет теоретической базы, способной объяснить, как деферипрон действует на нигро-стриарную передачу. Однако испытания на животных показали, что доза 100 мг/кг деферипрона способна снижать уровни DA и 5-HT в полосатом теле (9).). Будущие исследования в конечном итоге смогут пролить свет на это.

Что касается пациентов, конкретно страдающих мутациями WDR45 (BPAN), то у них наблюдается дискретный ответ на l-ДОФА (5, 7), хотя и временный, с учетом прогрессирующего течения заболевания (5). Описанный здесь пациент не подвергался терапии l-ДОФА, так как экстрапирамидные симптомы были настолько легкими, что дофаминергическая терапия не была оправдана на столь ранней стадии.

GG получила пользу от адаптированных программ двигательной активности и, в частности, от упражнений по вращению педалей три раза в неделю. Вспомогательная частота вращения педалей, циклическая тренировка нижних конечностей с высокой и низкой скоростью приводит к улучшению способности ходить, функции верхних конечностей, равновесия и качества жизни у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона (10). Упражнения на велосипеде с высокой частотой вращения педалей на электровелосипеде — это простой и эффективный инструмент, готовый к внедрению в клиническую практику (11).

В будущем все более точная характеристика этих расстройств с клинической, нейрорадиологической и генетической точек зрения улучшит диагностику и сделает индивидуальную терапию более эффективной.

Для этого пациента не проводилось никаких исследований или вмешательств, выходящих за рамки обычной клинической помощи. Поскольку это отчет о клиническом случае, без экспериментального вмешательства в рутинную помощь не требовалось официального одобрения этики исследования. Все диагностические и лечебные процедуры проводились с письменного, полностью информированного согласия родителей пациента. Устное согласие давал и сам пациент.

Авторы заявляют, что внесли существенный вклад в разработку концепции, получение, анализ и интерпретацию рукописи. Все авторы критически отредактировали рукопись и объявили об окончательном утверждении версии для публикации, а также согласились нести ответственность за все аспекты работы. MF, MC и EE принимали участие в обследовании пациента, планировании и проведении исследований. GF, ML и NA оказывали клиническую, физическую и психологическую помощь. SB, CL и BG участвовали в генетическом анализе. MF подготовил первоначальный вариант рукописи, рассмотрел и отредактировал рукопись и утвердил окончательный вариант в том виде, в каком он был представлен. EG координировала все клинические исследования, критически рассмотрела рукопись, внесла некоторые изменения в аргументацию и одобрила окончательный вариант рукописи в представленном виде.

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов. Рецензент, FM, заявил о прошлом соавторстве с одним из авторов, MC, главному редактору, который удостоверился, что процесс соответствует стандартам справедливого и объективного обзора.

Мы благодарны пациентке и ее семье за ​​участие в этом клиническом случае. Авторы благодарят доктора Еву Шолин за помощь в редактировании перевода рукописи.

Финансирование. Это исследование было поддержано Dip. Di Scienze Biomediche e Chirurgico Specialistiche University of Ferrara Via Borsari, 46 44121 Ferrara, Italy Vat (P.IVA): IT004346

.

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fneur.2017.00385/full#supplementary-material.

Видео S1

Это видео было снято за два месяца до начала хелатотерапии в неврологической клинике Университета Феррары.

Щелкните здесь, чтобы просмотреть файл с дополнительными данными. ^{(3.2M, MP4)}

Видео S2

Это видео было снято матерью пациентки у себя дома во время хелатирующей терапии. Отчетливо видно усугубление брадикинетического синдрома, а также более гипомимическое лицо пациента по сравнению с лицами на Видео S1.

Щелкните здесь, чтобы просмотреть файл с дополнительными данными. ^{(6.8M, MOV)}

Видео S3

Это видео было зарегистрировано через 4 месяца после прерывания хелатотерапии. На видео можно заметить уменьшение маятниковых движений верхней левой руки. По сравнению с Видео S2 брадикинетический синдром улучшается.

Щелкните здесь, чтобы просмотреть файл с дополнительными данными. ^{(3.3M, MP4)}

1. Rathore GS, Schaaf CP, Stocco AJ.
Новая мутация гена WDR45, вызывающая нейродегенерацию, связанную с бета-пропеллерным белком. Mov Disord (2014) 29 (4): 574–5. 10.1002/mds.25868 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Haack TB, Hogarth P, Kruer MC, Gregory A, Wieland T, Schwarzmayr T, et al.
Секвенирование экзома выявляет мутации de novo WDR45, вызывающие фенотипически отличную, сцепленную с Х-хромосомой доминантную форму NBIA. Am J Hum Genet (2012) 91(6):1144–1149. 10.1016/j.ajhg.2012.10.019 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Aminkeng F.
Мутации WDR45 определяют новое заболевание — статическую энцефалопатию у детей с нейродегенерацией во взрослом возрасте. Клин Жене (2013) 84 (3): 209–209. 10. 1111/cge.12183 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Хаак Т.Б., Хогарт П., Грегори А., Прокиш Х., Хейфлик С.Дж. BPAN: единственное Х-сцепленное доминантное расстройство NBIA. Int Rev Neurobiol (2013) 110:85–90. 10.1016/B978-0-12-410502-7.00005-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Hayflick SJ, Kruer MC, Gregory A, Haack TB, Kurian MA, Houlden HH, et al.
Нейродегенерация, связанная с бета-пропеллерным белком: новое доминантное заболевание, связанное с Х-хромосомой, с накоплением железа в головном мозге. Мозг (2013) 136 (6): 1708–17. 10.1093/brain/awt095 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Kruer MC, Boddaert N, Schneider A, Houlden H, Bhatia KP, Gregory A, et al.
Нейровизуализационные признаки нейродегенерации с накоплением железа в головном мозге. AJNR Am J Neuroradiol (2012) 33 (3): 407–14. 10.3174/ajnr.A2677 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Zorzi G, Zibordi F, Chiapparini L, Bertini E, Russo L, Piga A, et al.
МРТ-изображения, связанные с железом, у пациентов с нейродегенерацией, связанной с пантотенаткиназой (PKAN), получавших деферипрон: результаты пилотного исследования фазы II. Mov Disord (2011) 26 (9): 1756–9. 10.1002/mds.23751 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Cossu G, Abbruzzese G, Matta G, Murgia D, Melis M, Ricchi V, et al.
Эффективность и безопасность деферипрона для лечения нейродегенерации, связанной с пантотенаткиназой (PKAN) и нейродегенерации с накоплением железа в головном мозге (NBIA): результаты четырехлетнего наблюдения. Паркинсонизм Relat Disord (2014) 20 (6): 651–4. 10.1016/j.parkreldis.2014.03.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Waldmeier PC, Buchle AM, Steulet AF. Ингибирование катехол-О-метилтрансферазы (COMT), а также тирозин- и триптофангидроксилазы перорально активным хелатором железа, 1,2-диметил-3-гидроксипиридин-4-оном (L1, CP20), в мозге крыс in vivo. Biochem Pharmacol (1993) 45(12):2417–24. 10.1016/0006-2952(93)

-I [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10.